Les caractéristiques d'une maladie génétique

Les maladies génétiques sont héréditaires. Elles sont dominantes ou récessives, selon que l'allèle responsable de la maladie est dominant ou récessif.

S'il est situé sur la paire de chromosomes sexuels, la maladie est dite gonosomale, s'il est localisé sur une paire de chromosomes homologues, la maladie est dite autosomale. On parle donc de maladie autosomale récessive (ex : phénylcétonurie) ou de maladie gonosomale récessive (ex : hémophilie).

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Les différentes catégories de maladies génétiques

Les maladies génétique se répartissent en trois grandes catégories : les maladies chromosomiques, les maladies monogéniques et les maladies multifactorielles. De plus, elles peuvent être constitutionnelles ou acquises.

Dans les maladies chromosomiques, l’altération génomique existe dans toutes les cellules du corps de l’individu – cellules somatiques et cellules sexuelles –, et est donc transmise de génération en génération. Lorsque l’anomalie est acquise, elle est présente dans les cellules somatiques et absente des cellules sexuelles. Dès lors, elle n’est pas héréditaire. Ceci concerne essentiellement les cancers qui, à l’exception de rares cancers héréditaires, résultent de l’accumulation au cours de la vie de mutations sur plusieurs gènes dans une cellule somatique. Les maladies chromosomiques rassemblent toutes les anomalies constitutonnelles portant sur le nombre ou la structure des chromosomes. La plus connue est la trisomie 21, autre fois appelée “ monogolisme ” ou syndrome de Down. La frequence de cette maladie est d’ une naissance vivante sur 700 et augmente rapidement avec l’âge de la mère puisqu’elle touche une naissance sur cent chez la femme de 40 ans. Les garçons sont autant touchés que les filles. Plus la mère est âgée, plus le risque de mauvaise distribution des chromosomes, lors de la méiose est grand : 1/100 après 40 ans et 1/46 après 45 ans. Entre 20 et 25 ans, le risque est de 1/1600. Les anomalies de structure sont plus rares et regroupent les délétions (pertes de segment de chromosomes), les translocations (déplacements de segment), les inversions et les insertions qui résultent de diverses cassures. Toutes les aberrations chromosomiquies peuvent être diagnostiquées par l’examen des chromosomes, le caryotype. Ces anomalies jouent un rôle important dans la stérilité et, les retards mentaux. Les maladies monogéniques sont dues à une mutation sur gène unique. Il existe plusieurs types de mutations : elles peuvent être ponctuelles (modification d’une seule base dans un gène), comme pour la drépanocytose, ou résulter de délétions, comme pour la mucoviscidose et la myopathie de Duchenne.

Transmises selon les lois de Mendel, les maladies monogéniques répondent à l’un de ces trois modèles : autosomique dominant, autosomique récessif ou lié au sexe. Dans une affection autosomique dominante, il suffit que le gène soit présent sur un seul chromosome pour que la maladie apparaisse. L’anomalie affecte alors aussi bien les hommes que les femmes, et est héritée par la moitié de la descendance. C’est le cas par exemple de la maladie de Huntington ou de l’hypercholestérolémie familiale. Un enfant atteint peut cependant avoir des parents indemnes si une nouvelle mutation apparaît dans la lignée germinale de l’un de ses géniteurs. Dans les maladies autosomiques récessives, le gène anormal ne s’exprime que s’il est présent sur les deux chromosomes d’une même paire. Dans cette situation, si les parents sont indemnes de la maladie, descendence répond au modèle suivant : 25% des enfants sont atteints (ceux qui ont hérité de deux copies du gène anormal), 50% sont normaux mais portent u gène anormal et 25% des enfants sont indémnes. La mucoviscidose, la drépanocytose et l’albinisme sont des maladies autosomiques récessives. Dans les maladies liées au sexe, les gènes responsables sont portés par le chromosome X. Les conséquences cliniques diffèrent donc selon le sexe de l’enfant : les filles sont toutes normales mais une fois sur deux, elles transmettent le trait à leurs fils (le chromosome X des hommes provenant toujours de leur mère). Si les garçons héritient du gène défectueux, la maladie s’exprimera immanquablement. Les hémophilies A et B, la myopathie de Duchenne ou encore le grave – en sont des exemples connues.

Les maladies multifactorielles regroupent des cancers, les affections cardio – vasculaires, les diabètes, les maladies psychiatriques et la sclérose en plaques. Ces maladies à hérédité complexe résultent de l’interaction entre un terrain génétique, c’est-à-dire une combinaison particulière de gènes, et des facteurs de l’environnement. Le décryptage du génome humaine qui vient de s’achever devrait permettre d’écouvrir de nombreux gènes impliqués dans les maladies génétiques et de comprendre génétique de beaucoup de ces maladies multifactorielles. Les maladies à mutations dynamiques regroupent diverses pathologies monogéniques qui présentent toutes une particularité : dans la descendence des sujets atteints, les formes de la maladie surviennent de manière plus précoce et semblent s’aggraver au fil des générations. Ce phénomène est lié à un nouveau type de mutation associé à l’amplification, par répétition, de courtes séquences d’ADN. Plus le nombre de répétitions est élevé, plus la maladie survient précocement et plus les symptômes sont graves.

Des exemples de maladies génétiques

Ce “ bégaiement ” du génome de l’X fragile, la chorée de Hunigton et la maladie de Parkinson. Le syndrome du X fragile Le syndrome du X fragile, appelé aussi syndrome de Martin-Bell, est une anomalie héréditaire du chromosome X dont une partie est brisée ou endommagée. Ce problème génétique entraîne des difficultés. Le syndrome du X fragile est actuellement la deuxième cause, après le syndrome de Down, expliquant les retards mentaux d'origine chromosomique. Les garçons sont plus affectés que les filles par le syndrome du X fragile. En effet, les filles ont deux chromosomes X et si l'un est défectueux l'autre compense. On estime à 1/700 les femmes porteuses ou hétérozygotes, mais seulement 3% de celles-ci expriment les symptômes. Chez les garçons, on estime la fréquence à 1/1000, mais le chromosome Y ne compensant pas le défaut du chromosome X, les manifestations du syndrome se font plus apparentes et les problèmes mentaux peuvent être plus sévères. Au Québec, nous avons malheureusement peu de données sur le sujet car le diagnostic est relativement récent. Par exemple, à Sherbrooke, c'est seulement depuis deux ou trois ans qu'il est possible d'effectuer un cariotype du X fragile et ainsi, poursuivre au plan familial des diagnostics préventifs de la maladie.

La chorée de Hunigton C'est une maladie héréditaire autosomale due à l'existence d'un allèle dominant. La maladie de Huntington ou "chorée" est une affection neurologique rare qui touche 1 personne sur 10 000 et se manifeste entre 35 et 50 ans. Les symptomes les plus frappants sont des mouvements anormaux involontaires des membres, de la tête et du cou (chorée). Y sont associés des troubles mentaux (anxiété, irritabilité, dépression) et une détérioration intellectuelle qui progresse jusqu'а la démence. La mort survient 15 à 20 ans après l'apparition de la maladie suite а des complications (embolie pulmonaire, pneumonie, ou autre infection). Le diagnostic clinique est souvent difficile et long а établir en raison des symptomes très variables et pouvant se confondre facilement avec des troubles psychiques. Il doit être confirmé par un examen du cerveau (IRM) ou par un test génétique. Lorsque des cas sont connus dans une famille, il est possible de réaliser un test génétique prédictif. Cependant, cette démarche doit être réfléchie. En effet, les premiers symptomes apparaissent relativement tard et, pour l'instant, il n'existe pas de traitements pour ralentir leur apparition ou leur progression.

La maladie de Parkinson est une affection dégénérative, rare avant 45 ans, touchant 1,5 % de la population de plus de 65 ans, qui atteint autant les hommes que les femmes. La lésion fondamentale est la dégénérescence d’un certain type de neurones : les neurones dopaminergiques. Ces neurones produisent de la dopamine, qui est une des substances neurotransmettrices du système nerveux. Elle intervient notamment au niveau de neurones responsables du contrôle des mouvements du corps. Il y a lors de la maladie de Parkinson un déficit en dopamine dans le cerveau et cela se manifeste par des troubles des mouvements. La cause de la maladie de Parkinson est inconnue. De très rares cas sont héréditaires, et dans ce cas ce sont des maladies de Parkinson survenant chez des sujets très jeunes. De même aucun facteur de risque n’est connu avec certitude, notamment aucun facteur alimentaire ou infectieux n’a été reconnu. Le syndrôme de Down C'est une maladie de trisomie 21 ou mongolisme, ce syndrôme est une maladie congénitale due à la présence d'un chromosome en trop pour la 21e paire. Ses signes cliniques sont très nets, on observe un déficit intellectuel, associé à des modifications morphologiques particulières. L'origine de cette maladie génétique se situe lors de la gamétogenèse, et plus précisément à la mauvaise répartition des chromosomes homologues au cours de la première métaphase de la méiose. Un des gamètes ainsi formé comportera deux chromosomes de la 21e paire, au lieu d'un seul, ce qui, après fécondation de ce gamète par un autre "normal" a formé une cellule oeuf dont la 21e paire possédait 3 chromosomes. Cette maladie n'est pas transmissible, les personnes atteintes sont stériles. L’anémie drépanocytose Il s'agit d'une maladie héréditaire touchant environ un bébé sur 6000 et caractérisée par l'altération de l'hémoglobine, protéine assurant le transport de l'oxygène dans le sang. Les symptômes de cette maladie apparaissent dès l'âge de six mois: l'enfant présente alors un gonflement de l'abdomen et du coeur, ses extrémités (pieds et mains) sont gonflées et douloureuses. Sa puberté peut être retardée et les risques d'infections et d'ulcères de la jambe sont augmentés à cause des troubles respiratoires qu'entraîne la maladie. Ces symptômes sont dus moléculairement au changement de forme de l'hémoglobine survenant lors de la diminution du volume sanguin. Les globules rouges ou hématies, qui contiennent l'hémoglobine prennent alors une allure aplatie en forme de croissant et non plus ronde. Ils bloquent donc les vaisseaux sanguins et empêchent la circulation sanguine de se faire normalement. L'image montre sur une même photo des hématies normales (rondes) et des hématies anémiées (d'une personne atteinte d'anémie falciforme). Le gène responsable de l'anémie falciforme est récessif. Un individu ne peut donc être atteint que si ses deux parents lui transmettent le gène responsable. Aujourd'hui des tests permettent de dépister les porteurs sains (personnes qui possèdent l'allèle responsable mais qui ne sont pas malades); ils sont alors informés que l'enfant conçu par deux porteurs sains a une chance sur quatre d'être atteint d'anémie falciforme.

Le syndrôme de Turner Maladie chromosomique caractérisée par une monosomie au niveau de la paire de chromosomes sexuels. En effet la personne atteinte ne possède qu'un chromosme X, est une femme, mais stérile.

La maladie de Klinefelter Maladie chromosomique, elle est caractérisée chez l'homme par 47 chromosomes au lieu de 46. En effet, la paire d'hétérosomes, ou chromosomes sexuels comporte deux chromosomes X et un chromosome Y. L'individu est mâle mais stérile. Ses origines se trouvent au niveau de la méïose. La maladie Triplo X Maladie chromosomique caractérisée par trois chromosomes X au lieu de deux pour la paire sexuelle. L'individu atteint est une femme mais elle est stérile. Les origines de cette anomalie chromosomique ont lieu au cours de la méïose. La mucoviscidose C'est une affection héréditaire dans laquelle les glandes exocrines, non hormonales, sécrètent un mucus anormalement épais, qui conduit à l'obstruction chronique des canaux du pancréas et des bronches. Elle est à transmission autosomale récessive. Le gène responsable est localisé sur le chromosome 7.

La myopathie Ce nom est donné à toute maladie musculaire du groupe des dystrophies musculaires progressives, affections héréditaires, lentement évolutives et souvent invalidantes, caractérisées par une atrophie des muscles squelettiques. Elle a pour origine une mutation génétique héréditaire. Citons par exemple la myopathie de Duchenne dans laquelle les symptômes apparaissent avant l'âge de cinq ans. Les premiers muscles touchés sont ceux du bassinet du tronc, ce qui provoque une déformation de la colonne vertébrale. L'atrophie gagne tous les muscles à la fin de l'adolescence. Cette forme de la maladie est due au chromosome X, elle est autosomale récessive. Seuls les garçons en sont atteints. La thalassémie C'est une forme d'anémie héréditaire associée à une déficience dans le synthèse d'une ou de plusieurs des quatre chaînes formant l'hémoglobine des globules rouges. Cela se traduit par une anémie assez importante. On observe également une hypertrophie de la rate et des déformations du crâne et des os longs dans cette maladie. La ß-thalassémie se caractérise par l'absence de la chaîne ß de l'hémoblobine. Le diabète sucré Maladie génétique caractérisée par une augmentation de la glycémie, avec présence de sucre dans les urines. Il peut se compliquer par un coma diabétique nécéssitant un traitement d'urgence l'insuline, hormone produite par le foie qui régule la glycémie dans l'organisme.

La maladie d’Alzheimer C’est en 1906, lors de la 37e Conférence des psychiatres allemands, que le neuropathologiste allemand Alois Alzheimer a décrit pour la première fois les altérations anatomiques observées sur le cerveau d’une patiente. Elle était atteinte d’un type de démence qui fut plus tard connu sous le nom de maladie d’Alzheimer. La plus répandue de ces affections est la maladie d’Alzheimer, qui touche principalement les personnes âgées de plus de 65 ans. Elle progresse dans les pays industrialisés. Déjà, on recense dans le monde près de 20 millions d’individus touchés. Après un délai variable, les symptômes s’aggravent : le malade oublie les faits récents, perd ses repères spatiaux et temporels. L’affection évolue vers la démence, une déchéance des capacités physiques et mentales, de sorte que la perte d’autonomie du malade est totale. Cette maladie résulte de la mort massive de neurones du cortex cérébral. D’abord circonscrites à l’hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la mémoire, ces lésions se propagent peu à peu. Les origines de la maladie restent mal connes. Les facteurs neurochimiques (la diminution de l’acétylcholine, un neurotransmetteur), avec des facteurs génétiques et des facteurs de l’environnement sont les plus important facteures. Les scientifiques tentent aussi de perfectionner les méthods diagnostiques. La maladie d’Alzheimer touche 3% de la population des plus de 65 ans, chez les plus de 85 ans. En France, quelque 350 000 personnes sont atteintes par la maladie d’Alzheimer. Chaque année, le nombre de nouveaux cas recensés s’élève à 92 000. On estime que 600 000 personnes pourraient être atteintes dans vingt ans. L'hémophilie L'hémophilie est une maladie héréditaire transmise par un gène situé sur le chromosome sexuel X. À cause de ce gène défectueux, une des protéines chargées de la fabrication du plasma nécessaire à la formation de caillots sanguins est absente ou anormale. Le plasma contient au moins 14 substances appelées facteurs de coagulation. Ce sont des protéines nécessaires à la formation des caillots sanguins. Chaque facteur a un rôle particulier à jouer dans la coagulation du sang. Ces protéines travaillent en équipe, dans un ordre spécifique, chacune donnant une directive à l'autre, comme une course à relai. Le type d'hémophilie le plus courant « l'hémophilie A » est causé par une déficience du facteur VIII. Ce facteur reçoit l'instruction de fabriquer la fibrine, substance essentielle à la formation du caillot. La déficience du facteur IX, ou hémophilie B est le deuxième type le plus fréquent. Lorsqu'un veine est coupée, trois choses surviennent. D'abord, le vaisseau sanguin rétrécit, afin de réduire la coupure et de ralentir le débit. Ensuite, les plaquettes sanguines deviennent collantes et s'assemblent le long de la coupure, formant un tampon temporaire. Finalement, des brins de fibrine se tressent au-dessus du tampon de plaquettes, agissant comme un filet. Le saignement cesse. De nouvelles cellules commencent la réparation de la blessure de la veine, remplaçant les cellules abîmées. Lorsque tous les facteurs sont présents, l'activation d'une seule molécule du premier facteur entraîne la production de 30 000 molécules de fibrine dans ce qu'on appelle une « cascade enzymatique ». Chez les hémophiles, la fibrine n'est pas correctement produite à cause de l'absence du facteur VIII ou IX. Sans le filet de fibrine, le tampon de plaquettes ne tient pas et le saignement se poursuit. On estime qu'un mâle sur 10 000 naît avec l'hémophilie. La maladie touche toutes les races. Des 23 paires de chromosomes que nous héritons de nos parents, une paire détermine le sexe d'un individu. Les femmes portent deux chromosomes X et les hommes un chromosome X et un Y. Le chromosome X est donc présent dans les deux sexes. Chez les femmes porteuses, l'un des chromosomes X porte le gène défectueux, l'autre non. Puisque le gène de l'hémophilie est récessif, les femmes sont très rarement atteintes de la maladie. La moitié des fils des femmes porteuses peuvent être atteints. Un père hémophile ne peut transmettre la maladie à ses garçons, puisque c'est le chromosome Y qu'il transmet. Ses filles, par contre, seront toutes porteuses, car le chromosome X qu'il leur transmet existe en un seul exemplaire chez l'homme. Actuellement, il n'y a pas de remède définitif à l'hémophilie.

Un espoir en la thérapie génique

Les scientifiques fondent beaucoup d'espoirs en la thérapie génique. Grâce à ces techniques, il serait peut-etre possible de remplacer ou de réparer le gène fautif, soit de prélever des gènes sains et les insérer dans les cellules des hémophiles. Pour l'instant, lorsque les hémophiles se blessent, ils doivent s'injecter un produit appelé « facteur » directement dans une veine. Le produit circule dans les vaisseaux sanguins et répare les blessures.

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Olivier

Professeur en lycée et classe prépa, je vous livre ici quelques conseils utiles à travers mes cours !